Es la segunda mayor ciudad de la República Dominicana, capital de la provincia Santiago y principal centro metropolitano de la región norte o Cibao. Fue fundada en 1495 durante la primera ola de la colonización española del Nuevo Mundo como el "Primer Santiago de América". Está localizada en la región norcentral del país conocida como el Valle del Cibao, a unos 155 km al noroeste de Santo Domingo y a una altitud media de 178 msnm. Tiene una superficie total de 612 km².
Santiago de los Caballeros es uno de los principales centros económicos, financieros, políticos, sociales y culturales de la República Dominicana. Además es un importante centro industrial de ron, textiles, cigarrillos e industria del tabaco, todas se encuentran allí. Fábricas de calzado, artículos de cuero y de muebles son una parte importante de la vida económica de la región y del país.
La colonia originalmente se ubicaba en la ciudad de Jacagua, que fue fundada en 1495, pero cuando fue destruida por un terremoto, se trasladó a su actual ubicación en 1506. Al otorgarse en 1508 el Real Privilegio de Concesión de Armas a la Villa de Santiago en La Española, la figura heráldica que se incluyó en su escudo fue la venera. La Real Cédula, firmada por el rey Fernando el Católico como administrador de los reinos de su hija Juana I de Castilla.
Fue devastada por otro terremoto en 1562. Los supervivientes se instalaron en terrenos pertenecientes a Petronila Jáquez vda. de Minaya, colindantes con el río Yaque del Norte, ubicación actual de la ciudad. Santiago de los Caballeros, en el pasado ha sido la capital del país, y fue una importante ciudad estratégica en la Guerra de la Independencia Dominicana en 1844.
La dominación de los franceses por la Paz de Basilea (que cedía la parte española de la isla a Francia en 1795) dejó su huella en Santiago. Desde esa gesta, Santiago comenzó la planeación urbana moderna. El neoclasicismo europeo queda representado en el Palacio Consistorial, construido entre 1892 y 1895, por un arquitecto belga llamado Luís Bogaert. La época victoriana fue el cénit de la arquitectura en la ciudad. Se construyeron numerosas residencias en el elegante estilo neoclásico europeo que son las que conforman el centro histórico de Santiago.
Cuando en 1515 por orden del gobernador fray Nicolás de Ovando fue trasladado el asentamiento primitivo desde orillas del río Yaque del Norte al Solar de Jacagua, los españoles que le habían llamado a la villa Santiago, en recuerdo a la ciudad gallega Santiago de Compostela, le agregaron de los Caballeros, según se dice porque sus primeros pobladores fueron 30 caballeros de la Orden de Santiago el Mayor.
Santiago de los Caballeros se encuentra en un terreno accidentado en el centro del Valle del Cibao en la región central de la República Dominicana, una de las tierras más fértiles que se encuentran en la isla. El río Yaque del Norte pasa por Santiago, que se encuentra entre la Cordillera Central y la Cordillera Septentrional, dos de las tres grandes cadenas montañosas que forman el Valle del Cibao.
Santiago ha sido testigo de importantes eventos históricos. Cabe mencionar la Batalla del 30 de marzo de 1844 o Batalla de Santiago, con la cual los dominicanos consolidan su independencia y que ocurrió en el actual Parque Imbert de esta ciudad.
Fue capital de la República Dominicana durante la Guerra de la Restauración (República Dominicana) (1863-1865). Santiago ha contado con importantes personalidades en el campo político, económico y social del país.